Projets 2020

INFORM2 exploratory multinational phase ½ combinaison study of Nivolumab and Entinostat in children and Adolescents with refractory high risk malignancies : setting up of the study in France : Montant attribué : 60 000 euros sur 2 ans.

Demandeur : Gudrun Schleiermacher
SIREDO, Département d’oncologie pédiatrique
U 830 Inserm, Institut Curie, 26 rue d’Ulm, 75005 Paris

Nous avons besoin de nouvelles approches thérapeutiques pour les patients pédiatriques avec un cancer de haut risque non contrôlé par des traitements standards. La proposition d’une association entre une immunothérapie appelée aussi inhibiteur du point de contrôle, (checkpoint inhibitor) et des modifications épigénétiques (appelés aussi inhibiteurs de déacétylase des histones , HDAC inhibiteur) est basée sur un fort rationnel biologique, notamment chez des patients dont la tumeur porte beaucoup de mutations ou dont la tumeur porte une amplification des gènes MYC comme dans le Neuroblastome.

Cet essai thérapeutique a pour objectif de déterminer la dose de ces traitements en combinaison et d’évaluer leur efficacité. Cet essai thérapeutique sera ouvert dans 5 pays Européen et la demande de financement concerne la mise en place de cet essai thérapeutique en France

Caractéristiques de la barrière hémato-encéphalique dans les gliomes infiltrants du tronc cérébral et les gliomes diffus de la ligne médiane pédiatriques et impact de l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique par les ultrasons sur la délivrance des drogues antinéoplasiques : Montant attribué 20 000 euros

Durée : 24 mois

Equipe : INSERM U981– Oncogenèse & génomique des tumeurs cérébrales pédiatriques (Dr Jacques Grill), Gustave Roussy, 114 Rue E. Vaillant F-94805 VILLEJUIF Cedex France

Les gliomes sont les tumeurs du système nerveux central les plus fréquentes chez l’enfant et l’adolescent. Les gliomes infiltrants du tronc cérébral et les gliomes de haut grade de la ligne médiane représentent une part importante de ces tumeurs et sont une des principales causes de décès par cancer chez l’enfant. Malgré une meilleure connaissance de la biologie de ces tumeurs, leur pronostic reste très défavorable. A titre d’exemple, tous les enfants atteints de gliome infiltrant du tronc cérébral (DIPG) décèdent de leur maladie avec une survie médiane inférieure à un an. Même si très peu d’études existent à ce sujet, la barrière hémato-encéphalique (BHE), une barrière naturelle qui protège le cerveau des molécules toxiques circulant dans le sang, semble jouer un rôle prépondérant dans l’échec des thérapeutiques actuelles. C’est ce que nous envisageons d’étudier à travers ce travail de recherche.

Différentes données laissent en effet penser que la BHE est intacte ou peu détériorée dans ces tumeurs que sont les gliomes, empêchant ainsi la plupart des drogues utilisées en oncologie d’atteindre leur cible et d’être efficaces. Les gliomes sont en effet des tumeurs très infiltrantes, c’est-à-dire qu’elles sont capables d’envoyer des cellules malades à distance de la tumeur principale, au sein même d’un tissu cérébral intact par ailleurs et donc protégé par la BHE de l’effet des drogues injectées dans le sang. Cela est basé sur des analyses à la fois radiologiques et histologiques (analyse des tissus).

Différentes techniques ont été développées et étudiées depuis plusieurs années qui visent à ouvrir ou court-circuiter cette barrière physiologique et ainsi aider les drogues à atteindre les tumeurs cérébrales. Parmi ces techniques, l’ouverture de la BHE par les ondes ultrasonores associées à des microbulles injectées dans le sang s’avère être une technique innovante et prometteuse. Elle a en effet été étudiée et développée depuis désormais près de 20 ans sur de nombreux modèles animaux et s’est montrée suffisamment efficace pour ouvrir cette barrière de manière transitoire et en toute sécurité, permettant ainsi de favoriser le passage de très nombreuses drogues utilisées en oncologie à la fois dans le tissu cérébral et dans les tumeurs cérébrales. De même, un arrêt de la croissance tumorale et une augmentation de la survie ont été observés sur divers modèles de tumeurs cérébrales chez l’animal. Cette technique a récemment été étudiée chez l’homme avec des résultats prometteurs, à la Pitié-Salpétrière, à Paris. En outre, elle peut être réalisée en insérant un petit boîtier ultrasonore au sein de la boîte crânienne (le système Sonocloud). Ce boîtier peut être activé aisément avec une simple aiguille à travers la peau et permet ainsi d’ouvrir la BHE en quelques minutes de façon à aider les chimiothérapies à passer du sang vers le cerveau. Une étude clinique doit débuter chez l’enfant (étude SONOKID) en 2020 à l’hôpital Necker-Enfants Malades, à Paris.

L’ONC201 est une nouvelle drogue qui s’est montrée efficace sur de nombreux modèles animaux de gliomes malins. Cette drogue a déjà été testée chez l’homme, y compris chez l’enfant, avec des résultats encourageants et une bonne tolérance. Cela laisse penser que cette drogue pourrait être utilisée en pratique courante dans le traitement des gliomes malins de l’enfant.

Dans cette étude, nous envisageons d’une part d’étudier les caractéristiques de la BHE dans les divers types de gliomes malins de l’enfant : gliome infiltrant du tronc cérébral (DIPG) dans ses deux principaux types « H3.3 » et « H3.1 » et gliomes malins diffus de la ligne médiane. Une telle étude permettrait de mieux comprendre le comportement de ces tumeurs et leur résistance aux traitements actuels. Cela permettrait en outre d’adapter les futurs traitements afin d’optimiser leur passage à travers cette barrière physiologique. D’autre part, nous souhaitons évaluer l’effet de cette nouvelle technique qu’est l’ouverture de la BHE par les ondes ultrasonores sur ces divers types de tumeurs. Nous souhaitons notamment évaluer l’intérêt de cette technique en association avec la nouvelle drogue ONC201 afin de comprendre si les ultrasons pourraient augmenter l’effet de cette drogue très prometteuse ; à terme, cela pourrait aboutir à l’utilisation de cette technique et de cette drogue en pratique clinique et notamment au sein d’essais cliniques tels que l’essai qui va débuter en 2020 à l’hôpital Necker-Enfants Malades à Paris (essai SONOKID).

Profils épigénétiques, identité cellulaire et hétérogénéité intra-tumorale dans le neuroblastome : Montant attribué 40 000 euros pour l'année

Demandeur : Isabelle Janoueix-Lerosey – PhD., Directeur de Recherche Inserm
Inserm U830, Institut Curie, Paris.

Le neuroblastome est un cancer de l’enfant qui présente une grande hétérogénéité en termes de présentation et d’évolution. Dans les tumeurs de haut risque, bien que la chimiothérapie induise souvent une régression des signes cliniques, des rechutes sont fréquemment observées.
Nos travaux montrent que les cellules de neuroblastome peuvent exister sous deux états différents, associés à des modifications spécifiques de la chromatine et à une sensibilité différente à la chimiothérapie.
Notre projet a pour but de comprendre les mécanismes permettant le passage d’un état à l’autre et de caractériser les cellules tumorales présentant ces deux états au sein d’échantillons de patients.

Rôle des hélicases DDX17 et DDX5 dans la production de transcrits non canoniques dans les neuroblastomes » : Montant attribué : 50 000 euros sur 2 ans

Demandeur : Dr Cyril BOURGEOIS (CRCN Inserm)
Laboratoire de Biologie et Modélisation de la Cellule (LBMC), Ecole Normale Supérieure de
Lyon, UMR5239 CNRS, Université Claude Bernard Lyon 1, U1210 Inserm

Le neuroblastome est une tumeur du système nerveux sympathique qui touche les jeunes enfants et qui reste souvent incurable dans ses formes les plus sévères. Un aspect essentiel du développement plus ou moins agressif d’un neuroblastome réside dans la capacité des cellules cancéreuses à proliférer de façon aberrante ou au contraire à se différencier en cellules nerveuses bénignes. Notre projet vise à mieux comprendre les mécanismes qui guident ce choix entre prolifération et différenciation. L’identification récente par notre équipe de nouveaux facteurs impliqués dans la différenciation, qui semblent être spécifiquement altérés dans certaines tumeurs, pourrait ouvrir la voie à de nouvelles thérapies ciblées contre ce cancer…

The neuroblastoma specific lincRNA NESPR controls noradrenergic cell identity and survival : Montant Attribué : 60 000 euros sur 2 ans

Demandeur : Professeur Pieter Mestdagh
Mestdagh Lab – Center for Medical Genetics of Ghent, University of Ghent

Les cancers présentent de particularités au niveau de leur génome (ADN) et sont à l’origine d’ARN et de protéines spécifiques aux cellules tumorales qui peuvent être ciblés dans le cadre de thérapies, donnant lieu à une réduction dramatique des effets secondaires non-désirés. A ce jour, la majorité des thérapies sont orientées vers les régions codantes de notre ADN qui donnent lieu à des protéines car celles-ci ont longtemps été considérées comme l’unique foyer fonctionnel des cellules. Ceci dit, nos travaux ainsi que celui d’autres équipes ont démontré que les régions non-codantes de notre ADN produisaient des ARN non-codants accomplissant des fonctions essentielles aux cellules. Notre laboratoire s’est spécialisé dans l’étude de ces molécules et leur exploitation thérapeutique. Couramment nous étudions NESPR, un ARN non-codant qui pourrait être ciblé dans les cas à hauts risques de neuroblastome.