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Projets 2020

INFORM2 exploratory multinational phase ½ combinaison study of Nivolumab and Entinostat in children and Adolescents with refractory high risk malignancies : setting up of the study in France : Montant attribué : 60 000 euros sur 2 ans.

Demandeur : Gudrun Schleiermacher
SIREDO, Département d’oncologie pédiatrique
U 830 Inserm, Institut Curie, 26 rue d’Ulm, 75005 Paris

Nous avons besoin de nouvelles approches thérapeutiques pour les patients pédiatriques avec un cancer de haut risque non contrôlé par des traitements standards. La proposition d’une association entre une immunothérapie appelée aussi inhibiteur du point de contrôle, (checkpoint inhibitor) et des modifications épigénétiques (appelés aussi inhibiteurs de déacétylase des histones , HDAC inhibiteur) est basée sur un fort rationnel biologique, notamment chez des patients dont la tumeur porte beaucoup de mutations ou dont la tumeur porte une amplification des gènes MYC comme dans le Neuroblastome.

Cet essai thérapeutique a pour objectif de déterminer la dose de ces traitements en combinaison et d’évaluer leur efficacité. Cet essai thérapeutique sera ouvert dans 5 pays Européen et la demande de financement concerne la mise en place de cet essai thérapeutique en France

Caractéristiques de la barrière hémato-encéphalique dans les gliomes infiltrants du tronc cérébral et les gliomes diffus de la ligne médiane pédiatriques et impact de l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique par les ultrasons sur la délivrance des drogues antinéoplasiques : Montant attribué 20 000 euros

Durée : 24 mois

Equipe : INSERM U981– Oncogenèse & génomique des tumeurs cérébrales pédiatriques (Dr Jacques Grill), Gustave Roussy, 114 Rue E. Vaillant F-94805 VILLEJUIF Cedex France

Les gliomes sont les tumeurs du système nerveux central les plus fréquentes chez l’enfant et l’adolescent. Les gliomes infiltrants du tronc cérébral et les gliomes de haut grade de la ligne médiane représentent une part importante de ces tumeurs et sont une des principales causes de décès par cancer chez l’enfant. Malgré une meilleure connaissance de la biologie de ces tumeurs, leur pronostic reste très défavorable. A titre d’exemple, tous les enfants atteints de gliome infiltrant du tronc cérébral (DIPG) décèdent de leur maladie avec une survie médiane inférieure à un an. Même si très peu d’études existent à ce sujet, la barrière hémato-encéphalique (BHE), une barrière naturelle qui protège le cerveau des molécules toxiques circulant dans le sang, semble jouer un rôle prépondérant dans l’échec des thérapeutiques actuelles. C’est ce que nous envisageons d’étudier à travers ce travail de recherche.

Différentes données laissent en effet penser que la BHE est intacte ou peu détériorée dans ces tumeurs que sont les gliomes, empêchant ainsi la plupart des drogues utilisées en oncologie d’atteindre leur cible et d’être efficaces. Les gliomes sont en effet des tumeurs très infiltrantes, c’est-à-dire qu’elles sont capables d’envoyer des cellules malades à distance de la tumeur principale, au sein même d’un tissu cérébral intact par ailleurs et donc protégé par la BHE de l’effet des drogues injectées dans le sang. Cela est basé sur des analyses à la fois radiologiques et histologiques (analyse des tissus).

Différentes techniques ont été développées et étudiées depuis plusieurs années qui visent à ouvrir ou court-circuiter cette barrière physiologique et ainsi aider les drogues à atteindre les tumeurs cérébrales. Parmi ces techniques, l’ouverture de la BHE par les ondes ultrasonores associées à des microbulles injectées dans le sang s’avère être une technique innovante et prometteuse. Elle a en effet été étudiée et développée depuis désormais près de 20 ans sur de nombreux modèles animaux et s’est montrée suffisamment efficace pour ouvrir cette barrière de manière transitoire et en toute sécurité, permettant ainsi de favoriser le passage de très nombreuses drogues utilisées en oncologie à la fois dans le tissu cérébral et dans les tumeurs cérébrales. De même, un arrêt de la croissance tumorale et une augmentation de la survie ont été observés sur divers modèles de tumeurs cérébrales chez l’animal. Cette technique a récemment été étudiée chez l’homme avec des résultats prometteurs, à la Pitié-Salpétrière, à Paris. En outre, elle peut être réalisée en insérant un petit boîtier ultrasonore au sein de la boîte crânienne (le système Sonocloud). Ce boîtier peut être activé aisément avec une simple aiguille à travers la peau et permet ainsi d’ouvrir la BHE en quelques minutes de façon à aider les chimiothérapies à passer du sang vers le cerveau. Une étude clinique doit débuter chez l’enfant (étude SONOKID) en 2020 à l’hôpital Necker-Enfants Malades, à Paris.

L’ONC201 est une nouvelle drogue qui s’est montrée efficace sur de nombreux modèles animaux de gliomes malins. Cette drogue a déjà été testée chez l’homme, y compris chez l’enfant, avec des résultats encourageants et une bonne tolérance. Cela laisse penser que cette drogue pourrait être utilisée en pratique courante dans le traitement des gliomes malins de l’enfant.

Dans cette étude, nous envisageons d’une part d’étudier les caractéristiques de la BHE dans les divers types de gliomes malins de l’enfant : gliome infiltrant du tronc cérébral (DIPG) dans ses deux principaux types « H3.3 » et « H3.1 » et gliomes malins diffus de la ligne médiane. Une telle étude permettrait de mieux comprendre le comportement de ces tumeurs et leur résistance aux traitements actuels. Cela permettrait en outre d’adapter les futurs traitements afin d’optimiser leur passage à travers cette barrière physiologique. D’autre part, nous souhaitons évaluer l’effet de cette nouvelle technique qu’est l’ouverture de la BHE par les ondes ultrasonores sur ces divers types de tumeurs. Nous souhaitons notamment évaluer l’intérêt de cette technique en association avec la nouvelle drogue ONC201 afin de comprendre si les ultrasons pourraient augmenter l’effet de cette drogue très prometteuse ; à terme, cela pourrait aboutir à l’utilisation de cette technique et de cette drogue en pratique clinique et notamment au sein d’essais cliniques tels que l’essai qui va débuter en 2020 à l’hôpital Necker-Enfants Malades à Paris (essai SONOKID).

Profils épigénétiques, identité cellulaire et hétérogénéité intra-tumorale dans le neuroblastome : Montant attribué 40 000 euros pour l'année

Demandeur : Isabelle Janoueix-Lerosey – PhD., Directeur de Recherche Inserm
Inserm U830, Institut Curie, Paris.

Le neuroblastome est un cancer de l’enfant qui présente une grande hétérogénéité en termes de présentation et d’évolution. Dans les tumeurs de haut risque, bien que la chimiothérapie induise souvent une régression des signes cliniques, des rechutes sont fréquemment observées.
Nos travaux montrent que les cellules de neuroblastome peuvent exister sous deux états différents, associés à des modifications spécifiques de la chromatine et à une sensibilité différente à la chimiothérapie.
Notre projet a pour but de comprendre les mécanismes permettant le passage d’un état à l’autre et de caractériser les cellules tumorales présentant ces deux états au sein d’échantillons de patients.

Rôle des hélicases DDX17 et DDX5 dans la production de transcrits non canoniques dans les neuroblastomes » : Montant attribué : 50 000 euros sur 2 ans

Demandeur : Dr Cyril BOURGEOIS (CRCN Inserm)
Laboratoire de Biologie et Modélisation de la Cellule (LBMC), Ecole Normale Supérieure de
Lyon, UMR5239 CNRS, Université Claude Bernard Lyon 1, U1210 Inserm

Le neuroblastome est une tumeur du système nerveux sympathique qui touche les jeunes enfants et qui reste souvent incurable dans ses formes les plus sévères. Un aspect essentiel du développement plus ou moins agressif d’un neuroblastome réside dans la capacité des cellules cancéreuses à proliférer de façon aberrante ou au contraire à se différencier en cellules nerveuses bénignes. Notre projet vise à mieux comprendre les mécanismes qui guident ce choix entre prolifération et différenciation. L’identification récente par notre équipe de nouveaux facteurs impliqués dans la différenciation, qui semblent être spécifiquement altérés dans certaines tumeurs, pourrait ouvrir la voie à de nouvelles thérapies ciblées contre ce cancer…

The neuroblastoma specific lincRNA NESPR controls noradrenergic cell identity and survival : Montant Attribué : 60 000 euros sur 2 ans

Demandeur : Professeur Pieter Mestdagh
Mestdagh Lab – Center for Medical Genetics of Ghent, University of Ghent

Les cancers présentent de particularités au niveau de leur génome (ADN) et sont à l’origine d’ARN et de protéines spécifiques aux cellules tumorales qui peuvent être ciblés dans le cadre de thérapies, donnant lieu à une réduction dramatique des effets secondaires non-désirés. A ce jour, la majorité des thérapies sont orientées vers les régions codantes de notre ADN qui donnent lieu à des protéines car celles-ci ont longtemps été considérées comme l’unique foyer fonctionnel des cellules. Ceci dit, nos travaux ainsi que celui d’autres équipes ont démontré que les régions non-codantes de notre ADN produisaient des ARN non-codants accomplissant des fonctions essentielles aux cellules. Notre laboratoire s’est spécialisé dans l’étude de ces molécules et leur exploitation thérapeutique. Couramment nous étudions NESPR, un ARN non-codant qui pourrait être ciblé dans les cas à hauts risques de neuroblastome.

Projet SACHA - Sécurisation de l’Accès aux molécules innovantes en Cancérologie et en Hématologie pour les enfants, les Adolescents et les jeunes adultes en situation d’échec thérapeutique ou en rechute et non éligibles à un essai clinique

Equipe : Gustave Roussy
Montant attribué : 40.000 euros
Résumé grand public

Chaque année, environ 2 500 nouveaux cas de cancers sont diagnostiqués chez les enfants et les adolescents en France: 500 décèdent chaque année de leur maladie.

La France est pionnière en Europe dans le champ du développement des nouveaux médicaments anticancéreux en oncologie pédiatrique. Depuis 2014, des mesures spécifiques ont été mises en place dans le cadre du Plan Cancer pour augmenter et faciliter l’accès des enfants et adolescents en échec thérapeutique aux innovations thérapeutiques:

• Programme AcSé (Accès sécurisé à des thérapies ciblées innovantes) coordonné par l’INCa

• Essai AcSé- ESMART, essai de phase précoce, multi-bras, multi-médicaments pour les jeunes patients ayant une analyse moléculaire profonde de leur tumeur

• Mise en place de 7 Centres Labellisés de Phase Précoces (CLIP²) adultes – enfants

Depuis 2016, l’essai MAPPYACTs réalise un séquençage complet de l’exome et de l’ARN de la tumeur d’enfants et adolescents en rechute pour en faire le portrait moléculaire et orienter les décisions thérapeutiques en particulier dans les essais précoces. En Mars 2019, près de 580 patients ont été inclus.

Malgré cette forte dynamique d’élargissement du panel des essais de nouveaux médicaments en France, l’offre thérapeutique reste insuffisante et les pédiatres oncologues et hématologues prescrivent des médicaments innovants soit dans le cadre d’une ATU (autorisations temporaires d’utilisation), soit hors AMM (autorisation de mise sur le marché) pour les médicaments déjà autorisés chez l’adulte.

L’objectif du projet SACHA est d’encadrer et de sécuriser chez l’enfant, adolescent et jeune adulte la prescription off label d’une molécule innovante, disposant d’une AMM ou sur le point de l’obtenir (en ATU). Pour cela, les données de sécurité et d’efficacité seront colligées dans les conditions réelles d’utilisation des médicaments en utilisant un outil validé (VIGINOM) et en s’appuyant sur le réseau des Réunions de Concertation Pluridisciplinaires Pédiatriques Interrégionales (RCPPI) et nationales qui discutent chaque cas de rechute dans le but de définir les meilleures options thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude observationnelle prospective, multicentrique nationale, regroupant l’ensemble des 31 centres appartenant à la SFCE et autorisés à prescrire la chimiothérapie. Cette étude ne modifie pas la pratique courante ni dans le diagnostic, ni dans le choix et la mise en place du traitement, sa surveillance, ou son suivi. C’est donc une Recherche non interventionnelle Impliquant la Personne Humaine (RIPH) de type 3.

Projet avec le GFAOP (Groupe Franco-Africain d’Oncologie Pédiatrique)

Chargée de projet : Brenda Mallon

Montant attribué : 22 000 euros

Depuis un peu plus de trois ans, le Groupe Franco-Africain d’Oncologie Pédiatrique a mis en place un registre hospitalier des cas de cancer de l’enfant pris en charge dans les unités qu’il accompagne en Afrique Francophone. Pour compléter ce registre qui se déploie petit à petit dans les 24 Unités du GFAOP, le suivi des recommandations thérapeutiques pour la prise en charge des cinq maladies curables en Afrique Sub-Saharienne suivies par le GFAOP, doit se compléter par des extensions du registre qui seront hébergées, comme celui-ci sur une base sécurisée dans le Département de Biostatistiques de l’Hôpital Gustave Roussy. Ces extensions permettront non seulement à nos collègues de suivre dans chaque centre le devenir de leurs patients, mais aussi de regrouper les données de tous les centres participants qui suivent les recommandations pour une pathologie donnée. Ce regroupement permettra d’avoir une idée des plus précises sur l’avancement de l’application des recommandations au cours du temps dans toutes les unités et de permettre à nos collègues africains de publier par la suite les résultats consolidés des recommandations du GFAOP mises en place en 2020.

Actuellement les tâches qui incombent à la cheffe de projet en charge du registre (Madame Brenda Mallon) sont de s’assurer de la documentation des démarches réglementaires concernant ce registre et d’ouvrir au fur à mesure les unités participant à celui-ci, tout en vérifiant par des visites sur site la qualité des données saisies (trois visites planifiées en 2020).

• A l’ouverture de ces cinq recommandations, d’autres tâches administratives vont s’ajouter pour chacune de celles-ci en France où la base est hébergée, pour la déclaration sur la base internationale Clinicaltrial.gov, mais aussi dans chacun des pays où ces recommandations seront appliquées.
• La mise en place des questionnaires dans la base, permettant de suivre chacune des recommandations et leur dissémination sera également une tâche complémentaire.
• La coordination entre le registre et les cinq bases associées (une par maladie) sera également réalisée par la cheffe de projet jusqu’à ce que chacune des recommandations dont elle n’aura pas la charge par la suite soient suivies par les investigateurs et les data managers mis en place à cet effet. Il est probable que le recodage des diagnostics de 4500 patients déjà présents dans la base doive être effectué de manière à les rendre compatibles avec celui des études.

• La cheffe de projet prendra elle-même la responsabilité de la base de données portant sur les néphroblastomes.
• Elle aura à réaliser une formation à Dakar pour une dizaine d’assistants de recherche clinique (ARC) début Juin 2020.
• Elle devra mettre à jour les modules d’E-Learning pour les ARCs des différentes unités et contrôler l’utilisation de ces modules par ceux-ci.

Madame Brenda Mallon devra travailler deux jours de plus par semaine pour le GFAOP à partir du 16 Mars 2020 et ce pour une durée totale de neuf mois. Elle est pour toute cette durée en congé sabbatique de son poste temps partiel à la SFCE à partir du 15 Mars 2020.