Projets 2012

Dr Olivier Delattre, Institut Curie - Paris 25'000€ / 30'230CHF

Le projet ICGEX , dirigé par le Dr Olivier Delattre directeur délégué à la recherche biomédicale du Centre de Recherche de l’Institut Curie, le laboratoire INSERM U 830
Les trois grands axes de recherche sur les tumeurs de l’enfant et en particulier les neuroblastomes, qui sont prometteurs actuellement en ce qui concerne la recherche biologique sont
– l’étude des facteurs de susceptibilité et de prédisposition au cancer de l’enfant.
– l’étude des mécanismes de la progression tumorale.
– l’étude des mécanismes de l’acquisition d’une résistance au traitement.
Pour aborder ces différentes questions, le laboratoire INSERM U 830 dirigé par le Dr Olivier Delattre à L’Institut Curie développe quatre axes :
1) l’identification précise des patients concernés. C’est tout l’objectif de la partie « base de données » du projet ICGEX sur l’Institut Curie et du projet « Tumeur et développement » mené au niveau national. Cet aspect doit également inclure des données épidémiologiques dont l’objectif sera d’étudier les facteurs de risque environnementaux.
2) le séquençage à haut débit. Comme mentionné ci-dessus, un génome tumoral peut être entièrement séquencé pour un coût d’environ 20 000 euros. Bien sûr pour les différents projets concernés par cette approche, il ne faut pas se limiter au séquençage d’une seule tumeur, mais de nombreuses tumeurs sont nécessaires pour pouvoir établir des corrélations dont la significativité
statistique soit robuste.
3) l’établissement de systèmes cellulaires qui permettent d’étudier dans la cellule le rôle des altérations génétiques mises en évidence par la technologie de séquençage.
4) la modélisation chez l’animal et en particulier la souris. Cette étape constitue une étape essentielle pour établir des modèles précliniques indispensables pour pouvoir juger de l’efficacité thérapeutique des nouvelles drogues.
La mise en place d’un laboratoire de la recherche transrationnelle en oncologie pédiatrique à l’Institut Curie permettra un important développement des axes 1 et 2

Dr Maja Beck-Popovic, CHUV - Lausanne 25'000CHF / 20'670€

Etude prospective multicentrique nationale sur le rôle des métanéphrines plasmatiques dans le diagnostic et suivi des enfants atteints d’un neuroblastome, selon l’hypothèse que les métanéphrines plasmatiques sont de meilleurs paramètres de diagnostic et suivi biochimique des neuroblastomes et plus sensibles pour la détection précoce d’une récidive de la maladie..
Début de l’étude prévue: 01.10.2012 Durée de l’étude: 3 ans (30.09.2015)

Jean BENARD, PhD, CNRS-UMR 8126, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France 24'180CHF / 20'000€

Epigénétique et neuroblastomes : implication de deux clusters de microARNs soumis à empreinte parentale dans la progression tumorale et le pronostic
Les microARN, sont des petites molécules qui régulent l’expression du génome de la cellule normale : ils agissent comme des « freins » ou des « accélérateurs » de la prolifération cellulaire. Très perturbés dans les cancers, les microARN peuvent constituer un marqueur de gravité. En étudiant une cohorte importante de neuroblastomes, nous avons identifié 2 microARN dont le niveau d’expression est très faible et corrèle à une faible survie et à la rechute de la maladie : dérégulés ces microARN se comporteraient, dans les cellules tumorales, comme des « freins de prolifération » détériorés. Pour ces mêmes tumeurs, nous observons que plusieurs autres microARN sont au contraire surreprésentés ; ils agiraient comme des « accélérateurs de prolifération ». Le projet consiste à étudier les variations d’expression de ces deux types de microARN, aux effets contraires, afin d’évaluer leur impact pronostique, et leur rôle, voire leur coopérativité dans la progression tumorale des neuroblastomes.

Isabelle Janoueix-Lerosey, PhD., Directeur de Recherche Inserm U830, Institut Curie, Paris. 36'260CHF / 30'000€

Analyse du rôle des mutations activatrices du récepteur ALK, une cible thérapeutique potentielle dans le neuroblastome, à l’aide de modèles murins (Partie 2)
L’activation du récepteur ALK a été mise en évidence en 2008 dans un sous-groupe de neuroblastome. Des résultats encourageants ont été obtenus lors d’un premier essai clinique aux Etats-Unis avec une molécule appelée crizotinib, confirmant que le récepteur ALK constitue une cible thérapeutique intéressante dans le neuroblastome. Néanmoins, le fonctionnement du récepteur ALK est encore peu caractérisé. L’analyse de nos modèles animaux « ALK » montre un rôle du récepteur ALK dans le développement du système nerveux sympathique, à partir duquel se développent les neuroblastomes ainsi qu’une coopération avec le gène MYCN, un autre oncogène impliqué dans ce cancer pédiatrique. Nous poursuivons l’analyse de ces modèles qui pourront également permettre d’évaluer l’efficacité d’inhibiteurs anti-ALK.

Dr Gudrun Schleiermacher, MD PhD, Dpt d’Oncologie Pédiatrique et INSERM U830,Institut Curie, Paris. 24'180CHF / 20'000€

Caractérisation du neuroblastome de haut risque par le séquençage d’ARN
Dans le neuroblastome, il est important de pouvoir définir des groupes de risque afin d’adapter au mieux le traitement. Grâce à des travaux récents, soutenu largement par l’Association Hubert Gouin, il a été démontré qu’un profil génomique caractérisé par la perte ou le gain de segments de chromosomes (altérations chromosomiques segmentaires, ACS) est associé à un plus mauvais pronostique. Ce marqueur sera utile pour la stratification thérapeutique surtout chez des patients avec un neuroblastome de bas risque ou de risque intermédiaire. Chez les patients avec un neuroblastome de haut risque, presque tous les patients présentent ces altérations dans leurs tumeurs et ce paramètre n’est donc pas un marqueur pronostique utile dans ce groupe de patients. Des études récentes indiquent que les variations d’activation de l’ensemble des gènes (appelé profil d’expression), plutôt que le nombre de copies, peuvent apporter une information pronostique dans ce groupe de patients. Nous souhaitons maintenant utiliser la technique récente de séquençage d’ARN (RNA seq) pour étudier une série d’environ 30 échantillons tumoraux de patients atteints d’un neuroblastome de haut risque. Cette nouvelle technique, qui consiste à « lire » l’ensemble des molécules de gènes activées dans une tumeur, permet à la fois d’étudier les profils de ces gènes, mais aussi d’analyser les mécanismes pouvant être à l’origine des variations de l’activation ou de l’inactivation des gènes dans le neuroblastome. Nous souhaitons ainsi pouvoir retrouver des marqueurs pour une meilleure stratification en groupe de risque parmi ces patients, et de rechercher des facteurs impliqués à l’origine des différents profils d’expression. Ce projet s’intègre dans un projet collaboratif Européen du groupe SIOPEN, dans le cadre duquel des expériences semblables seront réalisés dans différents laboratoires pour en suite analyser certains résultats ensemble.

Dr. Mandriota Stefano, PhD et Dr. Gumy-Pause Fabienne, MD - Plateforme de Recherche en Oncologie Pédiatrique et Unité d’onco-hématologie pédiatrique, Hôpitaux Universitaires de Genève - HUG, Suisse. 25'000CHF / 20'680€

Les neuroblastomes (NB) présentant la perte d’un fragment du chromosome 11, qui contient le gène ATM, ont, en général, un pronostic très sombre. Ce gène est connu pour jouer un rôle protecteur contre la transformation maligne. Le but de ce projet est d’établir le rôle de la perte d’ATM dans la progression du NB en étudiant
1) les caractéristiques des cellules de NB dont l’expression d’ATM a été réduite et
2) le mécanisme par lequel la perte d’ATM pourrait produire un avantage de prolifération.
Ce projet, en amenant une meilleure compréhension des mécanismes induisant des NB avec un pronostic défavorable, pourrait également offrir des cibles thérapeutiques pour leur traitement.

Dr Cyril BOURGEOIS, Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon, Inserm U1052, CNRS UMR 5286, Université Claude Bernard Lyon I, Centre Léon Bérard, Lyon, France. 24'180CHF / 20'000€

Le neuroblastome est une tumeur du système nerveux sympatique qui touche les jeunes enfants et qui reste souvent incurable dans ses formes les plus sévères. Un aspect essentiel du développement plus ou moins agressif de ce cancer réside dans la capacité des cellules tumorales à proliférer de façon aberrante ou au contraire à se différencier en cellules nerveuses bénignes.
Notre projet vise à mieux comprendre ce phénomène et à identifier de nouveaux facteurs nécessaires à la différenciation. Ces facteurs, dont l’expression pourrait être altérée dans les tumeurs, pourraient constituer de nouveaux marqueurs diagnostiques et pronostiques et ouvrir la voie à de nouvelles options thérapeutiques ciblées.

Dr N. Gross, PhD, PD & M.E.R. - CHUV de Lausanne 15'720CHF / 13'000€

The CXCR4/CXCR7/CXCL12 chemokine – receptor axis in the control of neuroblastoma growth and dissemination.
La présente étude a pour objectif d’investiguer le rôle dans le neuroblastome du nouveau récepteur CXCR7 ainsi que l’impact des interactions structurelles et fonctionnelles entre les deux récepteurs et leur ligand commun dans le contrôle de la croissance et la dissémination tumorales. Des résultats préliminaires indiquent qu’alors que l’expression de CXCR4 induit une croissance accélérée des tumeurs et qu’elle est associée à des tumeurs métastatiques et de pronostic défavorable, celle du CXCR7, encore mal connue, semble être associée à des tumeurs moins malignes et plus différenciées. De plus nous avons mis en évidence une diminution du taux de croissance des tumeurs qui surexpriment le CXCR7, ainsi qu’un contrôle négatif de CXCR7 sur CXCR4, à travers sa capacité de mobilisation compétitive du ligand. Dans ce projet nous tentons de vérifier l’hypothèse selon laquelle l’axe global CXCR4/CXCR7/CXCL12 exerce une régulation de la croissance, la dissémination et éventuellement de la différentiation du neuroblastome par l’intermédiaire d’un rôle compétitif et opposé des 2 récepteurs.