Projets 2015

Projet SFCE pour la base SIOPEN Dr Gudrun Schleiermacher, MD PhD, Dpt d'Oncologie Pédiatrique et INSERM U830, Institut Curie - Paris – Montant 33 000 €/35 665 CHF

Contribution à SIOPEN-R-NET réseau informatique hébergeant une base de données ( collaboration européenne).
Malgré les progrès le cancer est la deuxième cause de décès des enfant après les cuses traumatiques.Le neuroblastome est le cancer solide le plus fréquent chez l’enfant de moins de 5 ans,et le taux de guérison des neuroblastome de haut risque reste inférieur à 50% SIOPEN (Société internationale d’oncologie pédiatrique – Europe- Neuroblastome) est une association Européenne regroupant les différents comités nationaux travaillant sur le neuroblastome et ayant comme objectif principal une amélioration de la survie chez des enfants atteints de neuroblastome. SIOPEN-R-NET est un réseau informatique hébergeant une base de donnée qui est la concrètisation de cette collaboration européenne.. Grâce à cet outil des avancements importants dans la prise en charge du neuroblastome ont pu être effectués. Une contribution financière est demandée à l’association Hubert Gouin afin de permettre au comité neuroblastome Français de poursuivre cette collaboration.

Projet SFCE Dr Birgit Geoerger -Gustave Roussy-Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent – Montant 15 000€/16 211 CHF

Résumé grand public MAPPYACTS ImmunoACTS

Le cancer reste la première cause de maladie mortelle chez les enfants et les adolescents. Les cancers pédiatriques diffèrent de ceux des adultes au niveau moléculaire et histologique. L’étude « The Immune Contexture of Pediatric Cancers” (ImmunoACTS) est intégrée au projet national ‘MAPPYACTS’ (MoleculAr Profiling for Pediatric and Young Adult Cancer Treatment Stratification) dont l’objectif principal est d’étudier le profil génomique des tumeurs pédiatriques réfractaires afin de proposer une thérapie innovante ciblée. L’efficacité d’une nouvelle classe de médicament qui cible le système immunitaire (« anticorps immuno-modulateur ») a été récemment démontrée chez des adultes atteints de certains cancers métastatiques ou réfractaires. ImmunoACTS se propose d’identifier les cellules immunitaires qui infiltrent les tumeurs pédiatriques par des techniques d’immunohistochimie sur les biopsies réalisées chez les patients inclus dans MAPPYACTS. Les résultats de cette étude permettront de développer chez les enfants ces nouveaux médicaments susceptibles de bloquer spécifiquement les cellules du système immunitaire qui sont responsables de la persistance des cellules tumorales.

Projet SFCE Janoueix-Lerosey Isabelle PhD, Directeur de Recherche 2ème classe Inserm Appartenance institutionnelle : Inserm U830, Institut Curie, Paris. MONTANT : 17 500 €/18 913 CHF

MODIFICATIONS EPIGENETIQUES DANS LE NEUROBLASTOME

Le neuroblastome (NB) est la tumeur solide extra-crânienne la plus fréquente chez le jeune enfant et est responsable de 15% des décès liés au cancer chez l’enfant. Le NB se caractérise par une grande hétérogénéité clinique et génétique. L’âge au diagnostic et le stade de la maladie sont des marqueurs pronostiques importants. De plus, nous avons montré que le profil génomique apporte une information prognostique en plus des marqueurs cliniques.

Deux oncogènes majeurs ont été identifiés dans le NB : le gène MYCN 1 qui est amplifié dans environ 25% des cas de NB et le gène ALK 2,3 muté dans environ 8% des tumeurs sporadiques. A l’exception de ces deux gènes, peu d’altérations récurrentes ont été identifiées dans ce type tumoral. Des délétions chromosomiques des gènes de remodelage de la chromatine (l’ADN qui forme une structure complexe avec des protéines soumise à des modifications chimiques), ARID1A et ARID1B, ont été récemment identifiées dans un sous-groupe de NB et ont été associées à un mauvais pronostic 4. Par ailleurs, il a été montré que des niveaux élevés des protéines impliquées dans la compaction de la chromatine (EZH2 et BMI1) sont associés avec le développement du NB 5,6. Nous faisons donc l’hypothèse que les modifications de la structure chromatinienne (modifications épigénétiques) peuvent jouer un rôle important dans la survenue de cette tumeur.

L’hypothèse que les mécanismes épigénétiques sont impliqués dans l’oncogenèse a été déjà explorée pour d’autres cancers. Notamment, la répression ou l’activation d’expression des gènes liée aux modifications épigénétiques (i.e., aux modifications chromatiniennes) a été démontrée pour les tumeurs colorectales, du sein et de la prostate. Cependant, l’existence de ces mécanismes n’a pas clairement été démontrée dans le cas du NB.

Le présent projet a pour objectif de déterminer si l’oncogenèse du NB peut en partie s’expliquer par le remodelage aberrant de la chromatine. Nous utiliserons la technique de ChIP-seq (immunoprécipitation de l’ADN associé aux marques spécifiques de chromatine suivie par un séquençage haut-débit) pour obtenir les profils génomiques des marques H3K27me3 (marque de répression de transcription), H3K4me4 et H3K9ac (marques activatrices). Ensuite, nous déterminerons si certains gènes suppresseurs de tumeurs peuvent être éteints d’une façon récurrente dans le NB par des mécanismes épigénétiques. Notre approche permettra de découvrir la corrélation éventuelle entre la répression épigénétique et les pertes chromosomiques, ces derniers étant présentes de façon récurrente dans les NB agressifs. Nous étudierons également l’évolution des promoteurs bivalents (qui présentent simultanément les marques de répression et d’activation de la transcription dans des cellules peu différenciées) dans la transformation oncogénique des cellules de la crête neurale vers le NB. Les données obtenues seront également utilisées pour analyser la différence entre les profils épigénétiques des NB qui présentent ou non l’amplification de MYCN, le gène dont la protéine est potentiellement impliqué à la fois dans l’activation et la répression épigénétique de la transcription 7.

Ce travail devrait nous permettre de déterminer si des modifications épigénétiques jouent un rôle dans la survenue et le développement des NB.

Projet SFCE Dr D Valteau Couanet Gustave Roussy Département de Cancerologie de l’Enfant et de l’Adolescent- Paris - 17 500€ / 18 913 CHF

PROTOCOLE VERITAS – ESSAI CLINIQUE DE PHASE II

international, multicentrique, randomisé comparant deux stratégies de traitement
d’intensification pour les patients présentant un neuroblastome métastatique avec une
réponse mauvaise à la chimiothérapie d’induction

Le neuroblastome est la tumeur solide la plus fréquente chez les enfants et demeure l’un des défis majeurs en oncologie pédiatrique. Malgré l’introduction de nouvelles stratégies de traitement comme la chimiothérapie à haute dose suivie par une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques et un
traitement d’entretien par immunothérapie la survie de ces patients reste médiocre. Ceci est particulièrement le cas pour environ 1/3 des patients atteints d’un neuroblastome métastatique qui répondent mal au traitement initial par chimiothérapie conventionnelle et qui conservent des métastases identifiables. Ces patients à très
haut risque ont une maladie primaire résistante aux traitements et ont besoin d’un traitement différent qui pourrait améliorer leur survie. L’objectif du protocole VERITAS est de comparer deux stratégies d’intensification du traitement soit par du Thiotépa haute dose ou soit par du MIBG thérapeutique en association avec du Topotécan. Ces 2 traitements seront suivis d’une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques. Tous les patients recevront ensuite la combinaison Busulfan/Melphalan dont l’efficacité a
été démontrée dans le précédent protocole européen. Ils recevront en outre une radiothérapie sur le site de la
tumeur primitive et un traitement d’entretien combinant de l’acide rétinoïque et de l’immunothérapie. Au terme de cette étude, les bénéfices et les risques de ces 2 stratégies d’intensification du traitement seront évalués afin d’identifier la meilleure stratégie permettant d’améliorer la survie de ces patients atteints de neuroblastome à très haut risque.

SCHLEIERMACHER Gudrun , MD PhD, Dpt d’Oncologie Pédiatrique et équipe SiRIC RTOP/INSERM U830, Institut Curie et COMBARET Valérie , co-investigateur principale, Laboratoire de Recherche Translationnelle, CLB, Lyon- Paris. 54'250 CHF / 50'000€

COMPARAISON DU PROFIL GENOMIQUE DE L’ADN TUMORAL CIRCULANT
ET DE LA TUMEUR PRIMITIVE DE PATIENTS ATTEINTS DE NEUROBLASTOME

Résumé scientifique du projet

Une classification en groupe de risque des neuroblastomes (NB) est nécessaire pour définir au mieux le traitement. Ces groupes de risques peuvent être définis avec plus de précision grâce à l’intégration de données génétiques comme le profil génomique étudié sur un échantillon tumoral. Des études récentes montrent que l’ADN tumoral circulant présent dans le sang peut
permettre des analyses génétiques y compris la détermination du profil génomique tumoral.
Cet ADN circulant est présent de manière significative dans le sang des patients atteints d’un NB surtout de stade avancé.
Le but de ce projet est de déterminer, à l’aide de puce OncoScan®, le profil génomique de l’ADN circulant à partir d’un échantillon sanguin obtenu au diagnostic et de le comparer au profil génomique de la tumeur primitive. Cette analyse sur une grande série d’échantillons permettra de mieux appréhender la faisabilité d’une telle
approche et d’étudier une possible hétérogénéité entre la biopsie tumorale et l’ADN circulant.

Présentation grand public

Le neuroblastome est la tumeur solide extra-crânienne la plus fréquente du jeune enfant. Il est important de pouvoir définir des groupes de risque afin d’adapter au mieux le traitement. Ces groupes de risques peuvent être définis avec plus de précision grâce à l’intégration de données
génétiques. Des études récentes montrent que du matériel génétique de la tumeur appelé ADN tumoral circulant circule librement dans le sang et peut être analysé donnant ainsi une indication sur le profil génétique de la tumeur. Le but de notre projet est d’analyser le profil génétique de l’ADN tumoral circulant au diagnostic et le comparer à celui de la tumeur initiale.

MÜHLETHALER-MOTTET Annick, PhD. Responsable de recherche, Laboratoire d’hématologie-oncologie pédiatrique. Département Médico-Chirurgical de Pédiatrie, CHU Vaudois, Lausanne. 54'250CHF/50'000€

IN-VIVO PRECLINICAL INVESTIGATION OF THE ROLE OF TWIST1 IN NEUROBLASTOMA METASTASIS

Résumé scientifique du projet

Le facteur de transcription TWIST1 est un oncogène multifonctionnel favorisant la progression tumorale et la dissémination métastatique dans de nombreux types de cancers. Une forte expression de TWIST1 dans les neuroblastomes (NB) est associée aux stades à haut risque et corrèle avec une probabilité de survie réduite quelque soit le stade clinique. Nous proposons d’analyser l’implication de TWIST1 dans l’aggressivité tumorale et la dissémination métastatique de lignées primaires et établies de NB à l’aide de modèles metastatiques in vivo. L’identification du rôle de TWIST1 et des mécanismes impliqués dans le processus métastatiques devrait permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Présentation grand public

Le neuroblastome (NB) de stade avancé est une maladie du jeune enfant, souvent incurable, qui nécessite le développement de traitements mieux ciblés. Le gène TWIST1 joue un rôle important dans de nombreux cancers notamment en favorisant la multiplication des cellules tumorales et leur capacité à former des métastases.
Dans les NBs, une forte expression du gène TWIST1 est corrélée avec une survie réduite. Nous projetons d’explorer le rôle de TWIST1 dans l’agressivité et la dissémination des NBs en modifiant son niveau d’expression dans des cellules de NB. Une meilleure compréhension des mécanismes métastatiques pourrait permettre de proposer des traitements mieux ciblés.

BIRKLE Stéphane-Professeur des universités-Centre de Recherche en Cancérologie de Nantes – Angers, Institut de Recherche en Santé de l’Université de Nantes, UMR U. 892 INSERM – CNRS 54'250CHF/50 000€

IMMUNOTHÉRAPIE DU NEUROBLASTOME ET DE L’OSTÉOSARCOME A L’AIDE DE LYMPHOCYTES T INGÉNIERES

Résumé scientifique du projet

L’utilisation de lymphocytes T autologues génétiquement modifiés pour exprimer un
récepteur chimérique d’antigène (CAR) spécifique du GD2 O-acétylé ouvrent une perspective thérapeutique innovante dans le cadre du NB et de l’OS.
Dans la perspective de la mise place
d’un essai clinique de phase I, nous souhaitons évaluer dans des modèles pré-cliniques, l’efficacité de tels lymphocytes en association avec des agents capables d’inhiber le microenvironnement
tumoral immunosuppresseur comme les anticorps thérapeutiques ciblant
l’interaction PD1/PD1-L et des agents de chimiothérapies comme l’isotrétinoïne.
Cette combinaison pourrait permettre d’augmenter l’efficacité thérapeutique
de cette approche.

Présentation grand public

L’utilisation récentes de biothérapies dans le cas des cancers hématologiques de l’enfant
ouvrent la perspective de nouvelles thérapeutiques plus efficaces, et mieux tolérées, dans le cadre du neuroblastome (NB) et de l’ostéosarcome (OS), dont le pronostic demeure toujours aussi préoccupant.
Afin de pouvoir envisager l’utilisation de ces nouvelles biothérapies, nous proposons d’en évaluer leur efficacité dans des modèles animaux en les appliquant à un marqueur spécifique des cellules de neuroblastome et d’ostéosarcome caractérisée au laboratoire.

JANOUEIX-LEROSEY Isabelle PhD., Directeur de Recherche Inserm 2ème classe Appartenance institutionnelle : Inserm U830, Institut Curie, Paris. 27'125CHF/25'000€

ETUDE DES PROPRIÉTÉS MÉTASTATIQUES DE LIGNÉES DE NEUROBLASTOME A L’AIDE DE MODÈLES PRE-CLINIQUES

Résumé scientifique du projet

Environ 60% des patients atteints de neuroblastome présentent une forme métastatique de la maladie au diagnostic. Afin de mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la dissémination métastatique, notre projet comporte plusieurs objectifs : (1) étudier le potentiel métastatique in vivo de lignées de neuroblastome humaines issues de tumeurs agressives et présentant différentes altérations génétiques après greffe orthotopique dans la glande surrénale de souris; (2) comparer les propriétés des tumeurs primaires et des métastases obtenues dans ces modèles ; (3) réaliser des expériences par imagerie intravitale pour suivre in vivo les étapes initiales de la dissémination métastatique.

Présentation grand public

Environ 60% des enfants atteints de neuroblastome présentent d’emblée des métastases lorsque la maladie est diagnostiquée. Ces formes sont très agressives et restent difficiles à traiter. Les mécanismes à l’origine de la dissémination métastatique dans le neuroblastome restent à ce jour mal compris. Notre projet vise à mieux comprendre ce phénomène en développant de nouveaux modèles, en comparant les propriétés des tumeurs primaires et des métastases dans ces modèles et en analysant les premières étapes de l’invasion métastatique grâce aux techniques récentes d’imagerie intravitale.